Approvato anche il quarto vaccino per la prevenzione della Covid 19
Aggiornamento al 22 marzo 2021
a cura di Luisella Gilardi, DoRS

Introduzione

 Sono quattro, per ora,  i vaccini approvati dall’Agenzia Europea per il farmaco (EMA).  Si tratta del vaccino Comirnaty (BNT162b2) della Pfizer-BioNTec, del mRNA-1273 sviluppato da Moderna, del ChAdOx1 nCoV-19 prodotto da AstraZeneca e di  Ad26.COV2.S sviluppato dalla Johnson & Johnson.

Quest’ultimo è stato approvato l’11 marzo dall’Ema e autorizzato in Italia dall’AIFA il giorno successivo, ne viene raccomandata la somministrazione alle persone con più di 18 anni (come i precedenti). I primi tre vaccini prevedono due somministrazioni, mentre per l’ultimo è necessaria una sola somministrazione.

Altri 81 vaccini sono arrivati alla fase clinica di sperimentazione, fra questi 15 sono giunti alla fase tre, quella finale che coinvolge un grande numero di persone, mentre 181 sono ancora nella fase preclinica.

 

Il grafico sottostante mostra le tipologie degli 81 vaccini nella fase clinica di sperimentazione.

 

 

I primi dati della vaccinazione di massa: il caso di Israele

Sono stati resi noti i dati di efficacia del vaccino della Pfizer-BioNTec usato per la campagna vaccinale in Israele iniziata il 20 dicembre 2020. Riguardano un campione di 596.618 persone vaccinate , i cui esiti di infezione da Sars - Cov 2 sono stati confrontati con un gruppo altrettanto numeroso di persone non vaccinate. I risultati sono buoni, rispetto agli esiti più gravi: per i ricoveri l' efficacia è del 74% dopo la prima dose e dell' 87% dopo la seconda mentre per la malattia grave del 62% dopo la prima dose e del 92% dopo la seconda.

I primi dati sugli eventi avversi

Il 4 febbraio è uscito il primo rapporto dell’AIFA sulla farmacovigilanza dei 2 vaccini somministrati in Italia. Nel primo mese dal 27 dicembre 2020 al 26 gennaio 2021 sono state somministrate 1.564.090 dosi dei 2 vaccini (Comirnaty 99% Vaccino Moderna 1%).  Nel periodo considerato sono pervenute 7.337 segnalazioni, sono stati prevalentemente riportati eventi avversi non gravi che si risolvono completamente (92%). Per entrambi i vaccini gli eventi avversi più segnalati sono dolore in sede di iniezione, febbre, astenia/stanchezza, dolori muscolari. Con Comirnaty si osservano inoltre cefalea, parestesie, vertigini, sonnolenza e disturbi del gusto; con il vaccino Moderna nausea e dolori addominali. Meno frequenti sono le altre reazioni locali e i dolori articolari diffusi. Gli eventi insorgono prevalentemente lo stesso giorno della vaccinazione o il giorno successivo (85% dei casi).

Il virus Sars- Cov2 e l’interazione con l’organismo

 Il virus Sars- Cov2 è un virus il cui genoma è costituito da un singolo filamento di RNA , infetta le cellule attraverso l’interazione di tre componenti: (i) la proteina S (Spike) del virus che aderisce al recettore costituito dall’enzima ACE2 (Enzima di Conversione dell'Angiotensina) che si trova sulla membrana cellulare; (ii) la serin proteasi cellulare, enzima, che facilita questo legame; e (iii) il recettore ACE2  che è espresso in molti tipi di cellule endoteliali ma soprattutto nei polmoni e nell’intestino. Questi tre meccanismi rappresentano i target per lo sviluppo di farmaci in grado di curare la malattia. Tuttavia l’unico modo per prevenirla è il vaccino.

Caratteristiche del vaccino

Il vaccino ideale è quello che contemporaneamente soddisfa le seguenti condizioni: è efficace nella prevenzione della malattia o nella riduzione della sua gravità; fornisce una protezione che dura nel tempo; sviluppa l'immunità con un numero minimo di somministrazioni, non causa effetti collaterali o ne causa di trascurabili; mantiene la stabilità chimica durante la conservazione,  può essere prodotto su larga scala, ha un costo accessibile per il target che lo dovrà utilizzare.

Il virus  SARSCoV-2  contiene nella sua struttura molte proteine, grazie ad esse può attaccare le cellule dell’organismo, entrare e replicarsi.  Tali proteine sono la porzione del virus che permette all’organismo di riconoscerlo come corpo estraneo e attivare la risposta immunitaria, che avviene nell’arco di 5-21 giorni dalla comparsa dei sintomi.

La proteina S (Spike) esterna al virus è quella che induce la risposta immunitaria, gli anticorpi in grado di legarsi ad essa lo rendono inoffensivo in quanto non ne permettono l’ingresso nell’organismo e per questo sono chiamati neutralizzanti. 

I diversi gruppi di vaccini

Vaccini a DNA -RNA

In questa tipologia di vaccini si usano frammenti di materiale genetico prodotto in laboratorio  che codificano una parte del virus (normalmente la proteina S).  Una volta assunto il vaccino, il corpo segue le istruzioni per produrre quella parte del virus ed attivare la risposta immunitaria.  

I frammenti di materiale genetico iniettati sotto forma di RNA (acido ribonucleico) non entrano nel nucleo della cellula e, una volta impartite le istruzioni per codificare la proteina Spike, si degradano facilmente.

I vantaggi sono legati ai costi di produzione limitati e alla impossibilità di causare la malattia.  Di contro potrebbero indurre una risposta immunitaria modesta e richiedere più richiami.  Quelli a RNA non sono stati mai utilizzati nell’uomo, sono definiti di “prossima generazione”.

I due vaccini Comirnaty (BNT162b2) della Pfizer-BioNTec e  mRNA-1273 (sviluppato da Moderna) sono entrambi basati su questa tecnologia. I risultati della sperimentazione in larga scala (fase tre) mostrano un’ efficacia molto elevata per entrambi, del 95% per il primo e del 94% il secondo.

 

 

Vettori virali

Usano un altro virus, indebolito e incapace di causare la malattia, per diffondere un antigene nel corpo. Il virus determina l’attivazione di una forte risposta immunitaria. Tra i virus usati come vettori ci sono il Vaccinia Virus (usato contro il vaiolo) e l’adenovirus del raffreddore.

Si basano su questa tecnologia gli ultimi due vaccini approvati dall’Ema, il primo è quello prodotto da Astra- Zeneca e dall’Università di Oxford denominato ChAdOx1 nCoV-19  e il secondo è Ad26.COV2.S sviluppato dalla Johnson & Johnson. I dati di efficacia di quest'utimo derivano da uno studio clinico che ha coinvolto 44.000 persone di età superiore ai 18 anni residenti negli Stati Uniti, in Sud Africa e in America Latina. La metà ha ricevuto una singola dose del vaccino e all’altra metà è stato somministrato un placebo. Lo studio ha rilevato una riduzione del 67% nel numero di casi di COVID-19 sintomatici dopo 2 settimane in persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 Janssen (116 casi su 19.630 persone) rispetto a persone a cui è stato somministrato placebo (348 persone su 19.691). Ciò significa che il vaccino ha avuto un'efficacia del 67%.

Tra i vantaggi di questo vaccino vi è la facilità di somministrazione e il fatto che sia sufficiente una sola dose.

Rispetto ai vaccini a mRNA, questa tecnologia presenta una maggiore stabilità che non richiede temperature eccessivamente basse per la conservazione e il trasporto.  

Per quanto riguarda il vaccino prodotto da Astra- Zeneca e dall’Università di Oxford tra i partecipanti che hanno ricevuto e due dosi raccomandate con un intervallo compreso tra 3 e 23 settimane, l’efficacia è stata del 62,6%. L'evidenza mostra che la protezione inizia circa 3 settimane dopo la prima dose di vaccino.  

Il 30 dicembre 2020, l’ente britannico per la valutazione dei farmaci ne ha permesso l’uso  in condizioni di emergenza, mentre l’Ema ne ha approvato la distribuzione e somministrazione il 29 gennaio 2021.

Tra i vantaggi vi è l’attivazione di una forte risposta immunitaria per cui potrebbe essere sufficiente una sola dose. Altri vaccini che usano questo meccanismo sono in fase di sperimentazione, tra questi il controverso Sputnik V russo già approvato dalle autorità locali e somministrato alla popolazione russa. Su quest’ultimo vaccino la Comunità Scientifica internazionale aveva espresso alcune perplessità per la carenza di dati pubblicati su riviste scientifiche internazionali.

Limite superato con la pubblicazione sul numero di febbraio 2021 della rivista “The Lancet” dei risultati della sperimentazione della fase tre che  mostrano un’ efficacia molto elevata pari al 91.6%.

 

  

Virus inattivati o fortemente indeboliti

Ve ne sono di due tipi, quelli che usano il virus inattivato e quelli che lo usano vivo, ma fortemente attenuato. Nel primo caso la risposta immunitaria è modesta ed è quindi probabile che occorrano più richiami, nel secondo caso, il virus seppur attenuato potrebbe causare la malattia e deve essere somministrato con prudenza a chi ha un sistema immunitario indebolito. Il governo cinese ha approvato l’impiego limitato di una vaccino basato sul virus inattivato sviluppato dalla Sinovac Biotech.

 

 

 Vaccini a subunità  proteiche

Sono costituiti da una o più proteine scelte perché si ritiene  siano antigeni chiave  e quindi contenere epitopi che possono dar luogo a immunità protettiva. I vaccini proteici generalmente danno origine a un risposta immunitaria più debole  rispetto ai vaccini vivi, e spesso sono necessari richiami e adiuvanti. Questa tecnologia è usata per i vaccini antiinfluenzali e per il vaccino contro l’epatite B.

Le fasi di sviluppo di un vaccino

I vaccini sono tra i farmaci più monitorati e testati, il loro sviluppo comporta tempi molto più lunghi rispetto a quello di un normale farmaco poiché sono somministrati ad un numero elevato di persone sane. Un aspetto non trascurabile è la purezza del vaccino, che comporta linee di produzione sicure e dedicate. Normalmente le fasi di sviluppo di un vaccino sono le seguenti: i) fase preclinica in  cui se ne osserva il comportamento e il livello di tossicità, attraverso studi in vivo e in vitro. In questa fase si valutano anche tolleranza, risposta immunitaria ed efficacia protettiva; ii) fase 1: il vaccino viene testato su un numero limitato di persone (alcune decine) per valutarne la tollerabilità, intesa come la frequenza e la gravità degli effetti collaterali ; ii) fase 2: in questa fase sono coinvolte centinaia di persone, il potenziale vaccino viene somministrato a dosi diverse e se ne studiano gli effetti, sia in termini di effetti tossici che di immunogenicità; iii) fase 3: il vaccino viene sperimentato su larga scala, in genere alcune migliaia di volontari per valutarne l’efficace verso la popolazione target.

Dopo aver verificato che tutti i risultati dei test siano in linea con gli standard richiesti, il produttore procede alla preparazione di un dossier da inviare alle autorità competenti per richiederne la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione che può avvenire solo dopo il nulla osta ufficiale delle autorità.

A questo punto si entra negli studi di fase 4 che consistono nel monitoraggio di sicurezza ed effetti secondari del vaccino negli anni e su una popolazione in costante aumento.

Come si evince dallo schema sottostante nel caso del vaccino per la Covid 19 i tempi sono molto più brevi, per comprensibili ragioni di salute pubblica, occorre fare in fretta e, nel contempo, garantire efficacia e sicurezza.

  

 

Gli studi sui vaccini contro il COVID-19 sono iniziati nella primavera 2020 e in un anno l’EMA ha raccomandato di concedere un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata a quattro vaccini.

La rapidità di sviluppo senza precedenti è dovuta al concorso di diversi fattori:

  • ricerche già condotte in passato sulla tecnologia a RNA messaggero (mRNA)
  • studi sui coronavirus umani correlati al SARS-CoV-2, per esempio quelli che hanno provocato SARS (Severe acute respiratory syndrome) e MERS (Middle East respiratory syndrome)
  • ingenti risorse umane ed economiche messe a disposizione in tempi stretti
  • conduzione parallela delle varie fasi di valutazione e di studio
  • produzione del vaccino parallelamente agli studi e al processo di autorizzazione
  • ottimizzazione della parte burocratica/amministrativa
  • valutazione da parte delle agenzie regolatorie dei risultati ottenuti, man mano che questi venivano prodotti (rolling review) e non, come generalmente si usa fare, solo dopo il completamento di tutti gli studi.

 

Conclusioni e bibliografia

Lo sforzo senza precedenti di questi ultimi mesi ha portato i primi risultati. Come sottolineano molti autori, tra i vaccini approdati alla fase III, solo un numero esiguo soddisferà i requisiti rigorosi di sicurezza e di efficacia.

Dopodiché toccherà a organizzazioni come l’OMS coordinare le azioni per permetterne l’accesso,  per questo scopo ha promosso ACT-Accelerator un'iniziativa globale per accelerare lo sviluppo di test, farmaci e un possibile vaccino contro il COVID-19 e assicurarsi che tutto il mondo abbia accesso a queste cure e il programma Covax, uno dei pilastri dell’iniziativa, che punta ad acquisire due miliardi di dosi del potenziale vaccino da diversi produttori entro la fine del 2021 per renderlo disponibile in tutto il mondo. 

Bibliografia

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